1106 – Modificación de sabor del Citrato de potasio a partir de síntesis de ésteres y saborizantes artificiales a nivel piloto

Modificación de sabor del Citrato de potasio a partir de síntesis de ésteres y saborizantes artificiales a nivel piloto

Audry Fabiola Godoy López, Diana Alejandra Meléndez Ledezma, Msc. Marco Calvo Pineda y Phc. Eduardo Arguedas

Resumen

En el departamento de nefrología del Hospital Nacional de Niños se les administra a los pacientes con litiasis renal Citrato de potasio, el cual al tener un sabor muy desagradable disminuye la adherencia terapéutica del mismo, debido a este problema se crea la necesidad de enmascarar su sabor con el fin de que los niños que sufren esta patología puedan concluir su tratamiento de modo satisfactorio.

Se realizaron estudios estadísticos tanto como para ver la importancia del sabor para los padres y madres de familia al administrar un medicamento para sus hijos como también el nivel de aceptación de las múltiples formulaciones de citrato de potasio con los distintos saborizantes artificiales, donde los datos muestran que el sabor a fresa con edulcorante de sucralosa es el sabor más agradable para el paladar de la población catadora.

Abstract

Introducción

La importancia del uso de medicamentos a nivel pediátrico abarca grandes campos tanto en la medicina como a nivel farmacéutico, ya que ambos son responsables de la calidad, seguridad y eficacia a la hora de administrar sus dosis a cada niño según el tratamiento que requiera, teniendo muy en cuenta el tema de las intoxicaciones que el fármaco implicaría.

El sabor es uno de los factores de mayor importancia en la vida cotidiana ya que nos permite distinguir los alimentos indeseables o incluso mortales de aquellos otros que resultan agradables, además permite a una persona escoger los alimentos según las funciones metabólicas de los tejidos corporales para cada sustancia especifica. Para poder percibir un sabor, la sustancia debe disolverse en la saliva y difundirse a través de un canal localizado en la parte superior del poro gustativo. Una vez que llegan a las células receptoras, esta interacciona con las proteínas receptoras acopladas a las proteínas G ( dulce, amargo y umami) y canales ionicos (salado y acido) produciendo una diferencia de descarga entre el interior y exterior de la membrana celular, lo que da lugar a la liberación de los neurotransmisores y la transmisión del impulso nervioso al bulbo raquídeo y al tálamo, permitiendo así elegir que nos gusta y que no de acuerdo a su sabor, lo que es muy subjetivos de todas las personas.7

Es claro que en niños resulta complicado administrar un fármaco debido a su sabor que lo compone ya que en su mayoría son amargos. En muchos casos estos niños requieren en grandes cantidades al tener una enfermedad crónica o trasplante de algún órgano por lo que son frecuentemente rechazados.

Esto conlleva a realizar una profunda investigación sobre los medicamentos que resultan poco tolerantes en menores, que con la ayuda y apoyo del personal del Hospital de Niños obtuvimos información, principalmente la Doctora Ana Elvira Salas, jefa del Centro Nacional de Intoxicaciones y al Doctor Pablo Saborío, director de Nefrología. Donde el Doctor Saborío nos menciona el Citrato de Potasio y Citrato de Sodio utilizados en los niños para la acidosis metabólica y cálculos renales, el Cloruro de Magnesio y Cloruro de Potasio en enfermedades renales.

En este caso se centró en el citrato de potasio, un fármaco utilizado para la litiasis renal ya que es un potente inhibidor de la cristalización de sales de calcio, se da por medio de la formación de complejos con el calcio, donde va a provocar una restricción de Sodio quien estimula al Calcio para formar los cálculos. Al entrar el Potasio, lo que hace es inhibir la producción de Sodio donde ocurre un atrapamiento iónico y actúa como quelante. También regula la acidez por un incremento de pH en la orina disminuyendo las sales renal como fosfato de calcio y ácido úrico. Con el fin de modificar el sabor por medio de experimentos a nivel industrial a partir de la síntesis de ésteres que sean adherentes a la sustancia según el sabor que produce y así poder lograr un beneficio para los niños, a la Universidad y por supuesto a la CCSS.14

Los esteres son producto de la reacción de ácidos carboxílicos con alcohol, estas moléculas se pueden obtener por medio de una reacción llamada esterificación de Fischer; estas sustancias son las que principalmente se usan como sabores y olores artificiales en la industria alimentaria debido a sus características de olor y sabor frutal. 11

Materiales y métodos

Síntesis del Citrato de potasio

Se realizó los cálculos para determinar la cantidad de cada reactivo tomando en cuenta la relación estequiometrica de ácido cítrico 1:3 hidróxido de potasio los cuales fueron 19,2 g de ácido crítico y 16,8 g de hidróxido de potasio. Se pesó cada reactivo en la balanza analítica en beakers diferentes. Se midió 30 mL de agua destilada para el ácido cítrico y 15 mL para el hidroxido de potasio en probetas. Se procedió a disolver el ácido cítrico con los 30 mL de agua destilada. En una capilla, en baño frío se disolvió el hidroxido de potasio con los 15 Ml de agua destilada. Una vez totalmenre frío, se agregó el ácido cítrico al hidroxido de potasio. Al concluir el proceso se llevó la muestra a liofilizar.

Síntesis del Citrato de Etilo

Se pesaron 10 g de ácido cítrico. Lo siguiente fue medir 150 mL de Etanol y 5 mL de ácido sulfúrico en probetas diferentes. En una capilla, se le agregaron las sustancias anteriores al ácido cítrico. Se coloca la sustancia en un equipo de reflujo, donde se calienta por una hora y media con constante agitación. Se agregó bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH de 7. Por último, se coloca en un beaker tapado.

Extracción del éster

Se realizó tres enjuagues a la muestra, cada uno con 50 mL de Cloroformo. Se agregó dos puntas de espátula de sulfato de sodio anhidro. Se agitó y se dejó reposar por treinta minutos. Se pesó el balón del rotavapor vacío: 165,5 g. Se

decantó la muestra del paso 3. Se evaporó el cloroformo en su totalidad con ayuda del rotavapor. Se pesó el balón con el ester: 169,4g

Cambio de sabor del citrato de potasio

Se preparó 1 litro de la solución de citrato de potasio 0.33M. Se le agregó vainillina a 500 mL, en una concentración de 1%. Se prepararon diferentes muestras de citrato de potasio con 12 diferentes sabores artificiales en una concentración de 1% y se le añadieron entre 5 a 10 gotas de propilenglicol dependiendo del sabor.

Discusión y resultados

Síntesis del Citrato de potasio

Para la síntesis del citrato de potasio se empleó una reacción de ácido-base donde se utilizó 19,2 g de ácido cítrico y 16,8 g de hidróxido de potasio con una relación estequiometria de 1:3 respectivamente. Seguidamente en probetas se midieron 30 mL de agua destilada para preparar la solución de ácido cítrico y 15 mL para la preparación de la solución de hidróxido de potasio, la cual se realiza en la capilla y en baño maría, debido al peligro que conlleva esta reacción. Una vez que estuviera totalmente frío, se agregó el ácido cítrico al hidróxido de potasio; al concluir el proceso se procedió a liofilizar.

Síntesis del Citrato de Etilo

Se inició pesando 10 g de ácido cítrico, y se midió 150 mL de etanol y 5 mL de ácido sulfúrico concentrado en probetas diferentes; seguidamente se agregó el ácido cítrico a la solución en una capilla. Dicha solución se calentó por hora y media con constante agitación en un equipo de reflujo, donde una vez estando frío se trasvaso

a un beaker y seguidamente se le añadió bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH de 9, con el fin de neutralizar el ácido sulfúrico.

Extracción del éster

Con el fin de separar el alcohol del éster, se realizaron tres enjuagues con 50 mL cada uno de cloroformo en un embudo separador; donde a la fase orgánica se le agregó dos puntas de espátula de sulfato de sodio anhidro para eliminar el agua residual, el cual se agitó y se dejó reposar por treinta minutos. Se procedió a utilizar el rotavapor con el fin de evaporar el cloroformo de la solución, donde primero se pesó el balón vacío y se añadió la muestra de forma decantada. Al finalizar el proceso se pesó el balón con el éster para determinar su cantidad y realizar los cálculos de rendimiento. Por último se inyectó en un cromatógrafo de gases acoplado a masas con el fin de analizar la molécula obteniendo así un 92% de pureza en la muestra.

Cambio de sabor del citrato de potasio

El proceso se llevó a cabo agregando a 108 g de citrato de potasio un litro de agua destilada para preparar la misma solución que toman los niños del Hospital Nacional de Niños en el departamento de nefrología.

Una vez preparada la solución, a 500 mL se le agregó al 1% de vainillina, es decir 5 mL. Los 500 mL restantes se dejaron intactos con el fin de realizar pruebas con diferentes tipos de sabores igualmente al 1%; además se le agregó propilenglicol entre 5-10 gotas dependiendo del sabor con el fin de solubilizar el saborizante en la solución de citrato de potasio, donde 12 fueron los primarios y a cada uno se le agregó 2 puntas de espátula de sucralina y a otros de aspartamo, lo que dio un total

de 39 sabores incluyendo la sustancia pura con dicho saborizante como también el citrato de potasio puro y así lograr una comparación con las muestras modificadas.

Para el análisis se dividieron en 3 etapas; en la primera se hizo un descarte de los sabores menos desagradables por un grupo de 10 personas, en la segunda se dejaron los sabores más agradables, los cuales fueron fresa, piña, mentol y albaricoque donde se procedió a la catación por un grupo de 15 personas y se evaluó por medio de una escala del 1 al 10 cuál fue el mejor para su paladar. En la tercera etapa se realizó un promedio de los resultados anteriores y así concluir cuál de los 36 sabores fue el mejor para enmascarar el citrato de potasio.

Etapa 1

Sabor

Puro

Sucralosa

Aspartamen

Citrato de Potasio

2

Piña

4

7

4

Fresa

4

8

6

Kola

3

4

1

Tutti fruti

2

5

4

Canela

4

6

3

Almendra

2

5

4

Albaricoque

4

7

6

Vainilla

1

2

2

Clavo de olor

1

5

2

Eucaliptol

1

2

2

Mentol

4

7

5

Melocotón

5

6

5

Etapa 2

Saborizante

Puro

Sucralina

Aspartamo

Citrato potasio

1

Fresa

5

9

5

Piña

4

6

4

Mentol

4

8

5

Albaricoque

3

7

4

Etapa 3

Los datos estadísticos muestran que el sabor a fresa con edulcorante de sucralina es el sabor más agradable para el paladar de la población catadora. Lo que es de suma importancia destacar que las encuestas efectuadas tienen como objetivo identificar la preferencia de un sabor con respecto a enmascarar el citrato de potasio. Se grafica de la siguiente manera:

Sabores más agradables

10

9

9

8

8

7

7

6

6

5

5

5

5

4

4

4

4

4

3

3

2

1

1

1

1

0

Citrato de potasio

Fresa

Piña

Mentol

Albaricoque

Puro

Sucralina

Aspartamo

Importancia del sabor de un medicamento.

Este estudio se efectuó con el objetivo de analizar la importancia del sabor con respecto a la población infantil por medio de datos cuantitativos con métodos estadísticos. Los datos se recolectan por medio de una entrevista realizada a padres y madres de familia con hijos de ambos géneros.

Gráfico 1.

¿Qué rango de edad tiene su hijo(a)?

27% 20%

13% 22%

18%

0‐3 años 4‐6 años 7‐10 años 11‐15 años 16 años en adelante

Grafico 2

¿Tiene dificultad con su niño(a) que tome sus

medicamentos?

31%

34%

22%

12%

1%

Casi siempre

Algunas veces

Pocas veces

Nunca

N.R

En el gráfico #2 se puede observar que el 65% de la población encuestada ha tenido dificultad alguna vez de que sus hijos tomen su medicamento.

Gráfico 3.

¿Considera que un buen sabor de los

medicamentos facilitaría que su niño(a) los

tome?

100

65%

50

0

29%

MUY DE ACUERDO

6%

DE ACUERDO

NO ES IMPORTANTE

Se comprobó que el 94% de la población está de acuerdo que un medicamento posea un buen sabor.

Gráfico 4.

En los medicamentos que compra para su

hijo, influye:

21%

29%

Precio

21%

Sabor

Recomendación

74%

46%

Presentación

Eficacia

5%

Reconocimiento de marca

Gráfico 5.

Seleccione las ventajas de que un medicamento tenga buen sabor:

100

83

80

60

37

40

20

9

5

0

MÁS FÁCIL DE

EVITAR QUE VOMITE

SE LE PODRÍA DAR UNA

TENDRÍA MENOS

ADMINISTRAR

POR EL MAL SABOR

MAYOR DOSIS

EFECTOS ADVERSOS

En este gráfico se puede observar la leve ignorancia que tienen algunos padres, ya que 9 personas indicaron que por su buen sabor se le podría administrar una mayor dosis al niño, además 5 personas indicaron que el medicamento tendría menores efectos adversos el cual no es cierto, ya que la molécula del saborizante no debe interferir con la molécula del medicamento, por lo tanto este no se modificaría.

Gráfico 6

¿Considera que el sabor de un medicamento pudiera

propiciar que haya confusión entre

medicamento/golosina lo que pueda favorecer un

accidente?

EN DESACUERDO

33%

DE ACUERDO

45%

MUY DE ACUERDO

21%

Se puede observar que el 45% de las personas no tienen consciencia de que un medicamento al poseer agradable sabor, en un descuido puede conllevar a un riesgo de intoxicación ya que el niño no tiene la noción de qué es un fármaco sino sólo percibe su buen sabor.

Conclusiones

En este estudio se logró cambiar el sabor del citrato de potasio por medio de saborizantes artificiales como piña, albaricoque, menta y fresa, los cuales fueron por medio de una catación, los mejores calificados donde se pudo concluir que el sabor a fresa es el de mayor agrado en la población catadora para enmascarar el citrato de potasio y además se demostró mediante una encuesta la importancia para la población el sabor en un medicamento.

Recomendaciones

Se recomienda añadir a nuestra formulación los debidos excipientes para la correcta conservación del producto. También, realizar estudios sobre las interacciones y estabilidad del fármaco con los excipientes escogidos.

Bibliografía

1.Hall, J. E., (2016). Tratado de Fisiología Médica décimo tercera edición.

Barcelona, España: Elsevier.

2.Netter, F. H., (2015). Atlas de Anatomía Humana sexta edición. España: Elsevier.

3.Moore, Keith L., (2013). Anatomía con orientación clínica séptima edición.

China: Lippincott Williams & Wilkings.

4.Richard, Drake L. (2015). Anatomía para estudiantes Gray tercera edición.

España: Elsevier.

5.Pro, Eduardo A. (2014). Anatomía Clínica segunda edición. México: Medica Panamericana.

6.Heath, Henry B. (1981). Books of Flavors. London: Springer Customer Service Center.

7.Dergal, S. B (2006). Química de los alimentos. Cuarta edición. México: Pearson Educación.

8.Gutiérrez, R. C. & Arias, J. A. (2012). Esteres como saborizantes. San José: Universidad de Iberoamérica.

9.Heath, Henry B. (1978). Flavor Technology: Profiles, Products, Applications.

London: Avi Pub. Co.

10.Swarbrick, J. (2007). Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Tercera edicion. Informal Health Care.

11.Hart, H., Hart, D. J., Craine, L. E., & Hadad, C. M. (2017). Libro Química Orgánica. España: Mc Graw Hill.

12.Galeon [sede web] [2012, abril 10] Los ésteres: Aplicación diaria. Disponible en: http://www.galeon.com/cheko/aplica.html

13.Vecchione., E. R. (2009). Nefrolitiasis y papel del Citrato de Potasio. Informe médico, 300-302.

14.Valle, E. E. (2013). Citrato y Litiasis Renal. Medicina, 73: 363-368.

15.Francisco Javier Brreto Schmedling, M. R. (2012). Nefrología Quinta Edición.

Colombia: Corporación para Investigaciones Biológicas.

16.Gentle, L. F. (2011). Medidas referenciales en ecografía pediátrica, aparato urinario y suprarrenales . Pediatría práctica, 245, 247.

17.Mhairi G. MacDonald, M. M. (2017). Neonatología 7° edición. Barcelona : Wolters Kluwer.

18.Schrier, R. W. (2009). Manual de Nefrología Séptima Edicion. Barcelona: Wolters Kluwer Health.

19.Villa, A. M., Galindo, A. S., López, L., Sifuentes, L. C., & Bermúdez, L. B. (2014). Acido cítrico: compuesto interesante. Revista Cientifica de la Universidad Autónoma de Coahuila, 18-23.

20.A, V. J., L., B. D., & G., G. (2010). Obtención de ácido cítrico por

fermentación con apergillus niger utilizando sustrato de plátano dominico harton maduro. Tumbaga, 135-147.

21.Margarita Canales, T. H. (1999). Fisicoquimica Volumen 1 Teoría. México: UNAM .

22.Raúl Carrillo Esper, J. R. (2008). Modelo fisicoquímico del equilibrio ácido- base. Medigraphic, 97.