Comparación de signos vitales estimados mediante expresiones alométricas con mediciones directas

Los resultados que aparecen en este artículo fueron obtenidos por estudiantes del tercer cuatrimestre 2014,  del curso de Biofarmacia en un trabajo práctico desarrollado en el aula de teoría (8 de setiembre del 2014).

José M. Rivera. Profesor de Biofarmacia. Universidad de Iberoamérica, CR. Facultad de Farmacia, fonticiella3@hotmail.com

RESUMEN
El  desarrollo de nuevos fármacos requiere de recursos  que permitan extrapolar hacia seres humanos  estudios de PK/PD, desarrollados con  animales, en especial para definir la primera dosis.  Los modelos fisiológicos y la alometría son  métodos  empleados en esas predicciones. En particular,  la alometría desarrolla expresiones empíricas que permiten predecir funciones fisiológicas y parámetros PK, utilizando como variable independiente una medida del tamaño de cada especie, incluida el ser humano. La masa corporal (kg) es una medida sencilla del tamaño corporal, que se emplea en esas expresiones, desarrolladas inicialmente por los biólogos.

Palabras clave
Alometría, expresiones alométricas,  modelos PK/PD, modelos fisiológicos,  signos vitales, parámetros farmacocinéticos, protoplasma activo.

Abstract                           
The development of new drugs requires resources to extrapolate to humans studies of PK / PD, developed with animals, especially to define the first dose. Physiological and allometry models are methods used in these predictions. In particular, the allometry developed empirical expressions that predict PK parameters and physiological functions, using as independent variable a measure of the size of each species, including humans. Body mass (kg) is a simple measure of body size, which is used in these expressions, originally developed by biologists.

Key Words
Allometry, allometric expressions, PK / PD, physiological models, vital signs, pharmacokinetic parameters models, active protoplasm.

Antecedentes
La alometría tiene como objeto estudiar las consecuencias que tiene el tamaño de las especies en sus funciones anatómicas, fisiológicas y metabólicas. Ha desarrollado los denominados modelos alométricos,  que  han  permitido establecer  relaciones entre diferentes especies en lo que respecta a parámetros fisiológicos y farmacocinéticos, dependientes del tamaño de estas especies, empleando expresiones  sencillas del tipo:
Y = aWb      (1)

El término Y  representa variables dependientes del tamaño de la especie, como signos vitales, volumen de líquido corporal, funciones excretoras, tasas metabólicas de sustancias endógenas y  xenobióticos; así como, parámetros farmacocinéticos relacionados con esas funciones fisiológicas.  El tamaño de la especie se caracteriza por la variable independiente W, que es  la  masa corporal del individuo de la especie, expresada en kilogramos.
Los términos a y b, coeficiente y exponente alométricos, respectivamente,  se determinan mediante la pendiente y el intercepto de la regresión lineal  log Y = log a  +  b log W, que se obtiene al aplicar el doble logaritmo a la expresión (1).

En este trabajo se pretende comprobar   la  confiabilidad  de  utilizar ecuaciones alométricas sencillas, para predecir   signos vitales, como  presión arterial,   frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria, utilizando coeficiente y  exponente alométricos empíricos.  (Tang, 2005).

Los cálculos se hicieron  sustituyendo  en las expresiones el valor de la masa corporal (kg) de los individuos que realizaron el ensayo.  Estos valores calculados fueron comparados  con mediciones directas de los signos vitales efectuadas por cada  individuo que participó en el trabajo.

Problema de estudio
¿Qué tan confiable puede resultar la predicción de signos vitales (Y) calculados con  expresiones alométricas simples del tipo  Y = aWb, donde W es la masa corporal del individuo expresada en kilogramos?

Marco teórico
La biofarmacia se ocupa de procesos de diseño de fármacos concernientes a la liberación, dispersión y disolución  en el lugar de aplicación,  para lo cual elabora perfiles de disolución de formas farmacéuticas y realiza comparaciones de genéricos y originales.

Estos procesos se complementan con la aplicación de modelos farmacocinéticos (PK) que permiten establecer  parámetros para describir la absorción a través de las membranas biológicas, así como la distribución de la droga mediante fluidos corporales, su interacción con estructuras plasmáticas y tisulares,  la actividad del fármaco en la interfase de células diana, su metabolismo o biotransformación, y también  las vías de eliminación y la toxicidad inherentes a esos principios activos y sus metabolitos.

En conjunto, los estudios de biofarmacia y farmacocinética se ocupan de lo que el organismo le hace al fármaco, y de forma complementaria,   la acción que  el fármaco ejerce sobre el organismo es abordada por la farmacodinámica (PD). De tal forma, que la biofarmacia,  parte constituyente de la farmacología,   se vincula con  modelos PK/PD para abordar el estudio del  LADMET de los medicamentos, como aspecto esencial en el desarrollo de nuevos fármacos y en la determinación de primeras dosis.

Una parte importante de esos estudios es contar con modelos relativamente sencillos que permitan extrapolar  el comportamiento de medicamentos en el organismo de ciertas especies animales hacia los seres humanos, mediante expresiones  alométricas,  basadas en el tamaño de los individuos, para establecer primeras dosis.

La conexión  entre el tamaño de las especies y sus parámetros anatómicos, fisiológicos, y metabólicos,  establecida  por los biólogos,  ha permitido estudiar relaciones entre la masa corporal y varios parámetros farmacocinéticos,  que dependen de esas funciones biológicas..

En este sentido,  se han desarrollado trabajos para justificar los cambios en las tasas metabólicas de las especies con su tamaño, como es la considerada por  Max Kleiber, un químico agrícola,  que en la primera mitad del siglo XX,  desarrollando  trabajos sobre el metabolismo energético en animales,  planteó la idea de que la densidad del protoplasma activo aumenta con la disminución del tamaño de la especie (Anderson, 2008). Esto se justifica en el hecho de que  los mamíferos más pequeños presentan una mayor frecuencia respiratoria y un mayor aclaramiento,  que especies mayores, lo que se justifica por una mayor concentración de ácidos nucleicos, enzimas y cofactores de la respiración; y se traduce en ciclos vitales más intensos y cortos.
Materiales y métodos
En el trabajo participaron veintidós estudiantes de ambos sexos, del curso de biofarmacia, con una edad comprendida entre 18 y 26 años, sin patologías sistémicas reportadas. Previamente, se  les había indicado a los participantes que actualizaran el valor de su masa corporal (kg).
Los signos vitales se calcularon utilizando  expresiones alométricas simples,  con coeficientes y exponentes empíricos considerados a partir de estimados poblacionales (Doménech, 2013).

• Ecuación  para  frecuencia cardíaca (pulso) en humanos  (latidos/min):

ncardíaca = 24,348 W0,28

• Ecuación  para  frecuencia respiratoria en humanos (aspiraciones/min) o las  veces que se eleva el pecho en un minuto.

nrespiratoria =  5,477W0,28

• Ecuaciones  para  presión sistólica y diastólica (mm de Hg):

Psistólica = 41,486W0,25
Pdiastólica = 27,657W0,25
Para determinar la presión arterial se emplearon estetoscopios y esfigmomanómetros con reloj analógico incorporado. En la auscultación se tomó el primer sonido de Korotkoff para anotar la presión sistólica y el último sonido audible para la diastólica.

Para calcular los valores de signos vitales  mediante  expresiones alométricas se dividió la población en rangos de 10 kg: de 44 a 53; 54 a 63; 64 a 73; 74 a 83; > 84.
Se realizaron tres tipos de comparaciones estadísticas de los resultados observados en las mediciones individuales con los calculados alométricamente.

• Medidas de tendencia central y variabilidad, empleando media, desviación estándar, coeficiente de variación y error relativo.
• Errores  relativos promedio por rangos de masa corporal.
• Promedios por intervalos de masa corporal.

La media y desviación estándar se determinaron con el programa habilitado en las calculadoras científicas. Para la desviación estándar y el error relativo se emplearon las expresiones.

Debido a la influencia de los estados de ánimo y actividad física en los signos vitales se trataron de estandarizar al máximo las condiciones ambientales en el lugar donde se desarrollaron  las mediciones.
Resultados y discusión de Resultados
Los valores de signos vitales observados y calculados en la población de veintidós individuos  aparecen en los cuadros 1, 2,  3 y 4, que se ubican en el anexo de este trabajo. El resumen de las medidas de tendencia central y variabilidad de los mismos se muestran a continuación en los cuadros 5, 6, 7, 8 y 9.

Cuadro 5. Variabilidad y tendencia central de la frecuencia respiratoria

En la frecuencia respiratoria los promedios son semejantes y la subestimación del 5,3 % no es significativa.

Cuadro 6. Variabilidad y tendencia central de la frecuencia cardíaca

En la frecuencia cardíaca los promedios son proporcionalmente más parecidos y la subestimación del  1,2 % es más pequeña que en la respiratoria.

Cuadro 7. Variabilidad y tendencia central de la presión diastólica

La presión diastólica también muestra medias semejantes y una sobrestimación pequeña del 3,9%.

Cuadro 8. Variabilidad y tendencia central de la presión sistólica

En la presión diastólica también concuerdan los promedios y la subestimación también es pequeña.

Cuadro 9. Valores promedios de signos vitales  en  la población*

* FR: frecuencia respiratoria; C: frecuencia cardíaca PD: presión diastólica; PS. Presión sistólica
La concordancia de los valores promedios en la población de  veintidós personas resulta evidente en el cuadro 9.

Gráfico 1. Serie 1: promedios de valores de signos vitales observados. Serie 2: promedios de valores calculados. La concordancia en los promedios provoca la superposición de las series de datos.

Los valores de errores relativos promedios de los signos vitales determinados por rangos de masa corporal aparecen en los cuadros 10, 11, 12 y 13.

Cuadro 10. Error relativo  promedio de la frecuencia respiratoria por rango de masa corporal

El error relativo subestima en cuatro de los cinco rangos de masa corporal establecidos para la población, mediante valores por debajo del 10% y en uno de los intervalos sobrestima en 2,9%.

Gráfico 2. Comparación de promedios de estimación en la frecuencia respiratoria por intervalos de masa. Los errores relativos se distribuyen  por debajo del 10%.

En el cuadro 11, el rango de 54 a 63 kg tiene una  subestimación del 10,1 %, pero la  sobrestimación del 10,6 % en el intervalo mayor de 84 kg, compensa el comportamiento del parámetro en la población.

Cuadro 11. Error relativo  promedio  de la frecuencia cardíaca  por rangos de masa corporal

Gráfico 3. Comparación de promedios de estimación de la frecuencia cardíaca por intervalos de masa sale en dos intervalos un poco  por encima del ± 10%.

En el cuadro 12 se sobrestiman los promedios de la presión diastólica  en todos los intervalos de masa,  pero los errores son pequeñas, el mayor  es de 5,3 %, en el rango de 64 a 73 kg.

Cuadro 12. Error relativo  promedio  de la presión diastólica  por rangos de masa corporal

Gráfico 4. Comparación de promedios de sobrestimación de la presión diastólica por intervalos de masa. El error relativo  no sobrepasa el 5,3% en la sobreestimación.

En el cuadro 13 se sobrestima la presión sistólica  en  los intervalos de 54 a 63 kg y de 74 a 83 kg y subestima en 44 a 53; 64 a 73 y mayor a 84 kg;  pero los errores relativos no son significativos.

Cuadro 13. Error relativo  promedio  de la presión sistólica  por rangos de masa corporal

Gráfico 5. Comparación de promedios de sobrestimación de la presión diastólica por intervalos de masa. El error relativo  no sobrepasa el ± 6,8 %.

Los promedios comparativos  de signos vitales por rangos de masa corporal aparecen en los cuadros 14, 15, 16 y 17.

Cuadro 14. Promedios comparativos de frecuencias respiratorias por intervalos de masa corporal

En el cuadro 14 aparecen pequeñas diferencias, que no sobrepasan las dos unidades,  entre los promedios de frecuencia respiratoria que aparecen graficadas mediante las dos series de valores en el gráfico 6.
En el cuadro 15 las mayores diferencias en los promedios de la frecuencia cardíaca se observan en los intervalos de 54 a 63 y más de 84 kg. No obstante, en el gráfico 7 las líneas de tendencia de ambos tipos de promedios parten de un valor común y se entrecruzan entre los intervalos de masa corporal 64 a 73 y 74-83.

Gráfico 6. Serie 1: promedios de frecuencia respiratoria por rangos de edad  calculados. Serie 2: promedios observados.

Cuadro 15. Promedios comparativos  de frecuencias cardíacas  por intervalos de masa corporal

Gráfico 7. Serie 1: promedios de frecuencia cardíaca calculados. Serie 2: promedios observados.

Los promedios de presión diastólica observados en el cuadro 16 son bastante concordantes, dándose la mayor diferencia en el rango de 74 a 83 kg.

Cuadro 16. Promedios de presión diastólica por intervalos de masa corporal

Gráfico 8. Serie 1: promedios de presión diastólica  calculados. Serie 2: promedios observados. Hay una gran coincidencia en las medidas de ambas series.

Los promedios de presión sistólica, que aparecen en el cuadro 17, para ambas series de mediciones también muestran resultados muy similares.

Cuadro 17. Promedios de presión sistólica por intervalos de masa corporal

Gráfico 9. Gráfico. Serie 1: promedios de presión sistólica calculados. Serie 2: promedios observados.

Conclusiones y Recomendaciones
El uso de ecuaciones alométricas para estimar signos vitales resulta confiable en poblaciones jóvenes sin padecimientos sistémicos con valores promedios concordantes y errores relativos por debajo del 10 %, con excepción de la frecuencia cardíaca que alcanzó una subestimación de 10,1 % en el rango de 54 a 63 kg y una sobrestimación de 10,6% en el rango de mayores de 84 kg,  cuando se comparan los valores observados con los calculados. Estos resultados apoyan la  utilidad de la alometría para predecir comportamientos de otros parámetros que dependen de los ciclos biológicos y de las funciones vitales, como es el caso de parámetros farmacocinéticos como el aclaramiento y el volumen de distribución de fármacos.
Sería válido realizar diseños de experimentos donde se puedan hacer comparaciones entre parámetros farmacocinéticos obtenidos por mediciones en individuos y los valores calculados, considerando la masa corporal de esos individuos.
Bibliografía

• Anderson, B. J. et al. (2008). Mechanism-based Concepts of Size and Maturity in Pharmacokinetics. Annual  Reviews of Pharmacology and Toxicology, 48:303-332.
• Doménech, J. et al. (2013). Tratado general de biofarmacia y farmacocinética. VII. Cap. 14.

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• Tang, H. y Mayersohn, M. (2005). Accuracy of allometriclly predicted pharmacokinetic parameters in humans: role of species selection. Drug Metabolism and Disposition 33: 1288-1293.
• Tang, H. y Mayersohn, M. (2006). A Global Examination of Allometric Scaling for Predicting Human Drug Clearance and the prediction of Large Vertical Allometry. Journal of Pharmaceutical Sciences 95: 1783-1799.

Anexos

Cuadro 1. Valores de frecuencia respiratoria

• Desvío es diferencia entre valor observado y el valor calculado.
• Error relativo es valor observado  menos valor calculado dividido entre observado y multiplicado por cien.

Cuadro 2. Valores de frecuencia cardíaca

Cuadro 3. Valores de presión diastólica

Cuadro 4. Valores de presión sistólica